霍乱不是甲类传染病吗，为啥武大的病例不危险？

同样是霍乱，有些菌株可能就是个“润肠通便”，而有些菌株却能“吸粉百万”。夏季炎热，高温当前，注意补水，预防腹泻，才是我们真正应该关注的事情。

本周初，网上曝出武汉大学有一位学生出现感染性腹泻，诊断为霍乱。霍乱，堪称“跑肚之王”，腹泻界的扛把子，是我国法定传染病中唯二的甲类传染病之一（另一个是鼠疫），令人闻之色变。这种急性腹泻疾病，若不加以治疗，可在数小时内使人死亡。

自十九世纪从印度恒河三角洲蔓延至世界各地以来，霍乱已造成数百万人死亡。目前，世界范围内霍乱每年感染大约130万至400万人，导致2.1万至14.3万人死亡^[1]。

图1：鼠疫又称黑死病，而霍乱又称蓝死病，霍乱患者因严重脱水而导致皮肤呈灰蓝色。^[2]

霍乱如此可怕，为何官方反应却如此淡定，7月12日就解除了宿舍封控^[3]，难道不害怕暴发流行吗？这，要从霍乱弧菌本身讲起。寻找乱原——霍乱弧菌的发现
早在公元前五世纪，梵文中就有霍乱的记载。历史上人们常常笼罩在对这种瘟疫的恐惧之中，而对霍乱发生的原因却知之甚少。一直到十九世纪中叶，第三次全球霍乱大流行期间，人们还认为霍乱是由“瘴气”——坏空气——所引起的。现在看来，这种理论当然是不正确的，但总比“恶灵附体”的解释强多了。对霍乱认识的第一次历史性突破是由英国医生约翰·斯诺（John Snow，1813-1858）所提出的。斯诺经过对英国伦敦发生的霍乱疫情详细调查，将霍乱传播源头锁定在水源上。

图2：约翰·斯诺及其1854年调查时所用的地图。右图黑色粗线表示霍乱病例，这些病例集中在一台抽水机附近。丨来源：Wikipedia

斯诺的研究证实，霍乱流行是水源受污染造成的；后续的研究发现，霍乱是一种口-粪传播疾病，这一发现为怎样预防霍乱提供了理论依据。斯诺的研究可以说是公共卫生学历史上一重大事件，也开创了流行病学研究的先河。（详见《他用数学预言流行病起源，含冤30年后终于得到承认》）霍乱的病原是什么？在斯诺进行流行病学调查的几乎同时代，意大利医生菲利波·帕西尼（Filippo Pacini，1812-1883）对霍乱死者进行尸检，并在粪便和肠黏膜中发现了很多逗号状的细菌。但帕西尼并未能成功分离这种细菌，也未能证明这种新细菌与霍乱的关系。三十年后，1880年代，德国生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch，1843-1901）在研究霍乱时也发现了这种逗号样的细菌，并获得了这种细菌的纯培养物（只含有一种微生物的培养基）。科赫认为，这就是导致霍乱的病原体。但是，用这种形似逗号的细菌去感染动物，却没有导致类似霍乱的疾病。他通过自己创建的“科赫法则”来证明细菌与疾病间关系的努力失败了！后来猜测，这可能是因为当时所使用的实验动物本身已经对这种逗号样细菌产生了免疫力。

图3：霍乱弧菌（Vibrio cholerae）的发现者菲利波·帕西尼（左）和科赫（中）。前者比后者早30余年，最终“霍乱弧菌”的名字也是根据前者的命名而定下的。霍乱弧菌（右）像是一个带有长尾巴的逗号。丨来源：wikipedia

霍乱弧菌是具有高度运动性的逗号形革兰氏阴性菌，长1.3微米，直径0.3微米，平均游动速度达到75.4微米/秒，相当于一个一米八的运动员，每秒跑一百多米（按照身长比例计算）。霍乱是由霍乱弧菌引起的。但实际上，霍乱弧菌的大多数感染者都是无症状或仅有轻微症状，只有O1和O139两种血清型的霍乱弧菌能够引起大规模疫情。因此大可不必看到“霍乱”二字就慌张，而要看病菌的毒力如何。
霍乱毒素——恐怖分子的大杀器
所谓毒力（virulence），是指病原体对宿主造成损害的能力，或称致病力。细菌可以通过黏附（结合宿主或细胞表面）、定殖（在特定位置进行繁殖）、侵入（进入机体或细胞）、免疫抑制（抑制宿主免疫系统对自身的清除）和毒素（有毒物质）这五方面来致病。

图4：细菌导致宿主疾病的基本过程。细菌任何有利于自身完成上述过程的因素均可称为毒力因子。^[4]

严重的、致死性的霍乱病例腹泻时排出高度液态的“米泔水”状粪便，未得到救治的霍乱患者每天可能产生10-20升的米泔水样粪便。照这个速度，一个80公斤的汉子，四五天就要流干了。是什么让高致病性的霍乱具有如此毒性呢？

图5：同样是霍乱，有些菌株可能就是个“润肠通便”，而有些菌株却能“吸粉百万”。图源|1912年法国杂志《小新闻报》（Le Petti Journal）的封面。

这个问题直到二十世纪中叶才被印度科学家桑布·纳特·德（Sambhu Nath De，1915-1985）所解决：他发现了霍乱毒素（Cholera toxin，CTX）。桑布·纳特·德使用在兔子身上进行的回肠环结扎术，建立了研究腹泻的动物模型。简而言之，就是在禁食排空肠道的兔子身上找到长长的回肠，然后使用数个回肠环来结扎回肠，将兔回肠分成数个不连通的区段，在每个分隔开的回肠区段内注射可能导致腹泻的细菌，如果这种细菌能够导致腹泻，肠壁就会释放大量液体到回肠腔内；这些液体又因回肠环的阻隔而积累在相应的回肠区段内。如此，通过比较积液的多少即可检测细菌导致腹泻的能力。另外，他还将霍乱弧菌培养物的上清（去掉细菌后的液体）注入到兔回肠环结扎模型中，结果发现，不存在霍乱弧菌的液体也能导致严重的腹泻。这个实验证明，霍乱弧菌可以释放某种物质，从而导致严重腹泻。这种物质就是霍乱毒素（Cholera toxin，CTX）。后来的研究证明，霍乱毒素是一种蛋白质，人们以霍乱毒素作为抗原，制作疫苗，也可以预防霍乱。霍乱毒素作为疫苗的应用也同样证明，霍乱的主要毒力因素是霍乱毒素，只要能够中和霍乱毒素，霍乱弧菌就难以造成严重的疾病。图6：印度科学家桑布纳德及后来解析的霍乱毒素结构霍乱毒素是一种六聚体，是由一个A酶亚基和五个B受体结合亚基组成的，可写作AB₅。A部分是“最大乱原”，而B则为A进入细胞充当“引狼入室”的角色。受体结合亚基B可以通过结合人体肠细胞表面组分（主要是神经节苷脂，其他聚糖也可）撬开进入细胞的大门。一旦霍乱毒素进入细胞之后，酶亚基A就可以捣乱了。通俗的讲，酶亚基A可以使细胞内处于稳态的信号分子水平急剧增加（通过结合Arf6最终使腺苷酸环化酶持续工作，产生大量cAMP），从而使细胞表面的氯离子通道毫无节制的“开闸放氯”（在cAMP信号通路刺激下，氯离子通道CFTR异常激活）。细胞膜内外本来正常的离子水平差异被打破，过多氯离子释放到细胞外的同时，水、钾和钠离子也被迫分泌到肠道内，造成水和无机盐离子的大量丢失。一言以蔽之，霍乱毒素可以溜进肠道细胞内，打开阀门，让人一泻千里，失魂落魄。讽刺的是，霍乱弧菌能获得霍乱毒素的加持，并不是因为受到老天爷的宠幸，而是因为自己“生病了”。人们发现，霍乱毒素CTX的编码基因并不属于霍乱，而属于一种噬菌体CTXφ。要知道，噬菌体是细菌的天敌。CTXφ噬菌体于1996 年首次被发现，是一种可以感染霍乱弧菌的溶原性丝状单链DNA噬菌体。所谓的溶原性，是指噬菌体感染细菌后不导致细菌裂解，而是进入一种携带噬菌体的状态。如此，霍乱弧菌就拿到了霍乱毒素的编码基因。这可真是妥妥的“没有枪没有炮敌人给我们造”。更绝的是，携带噬菌体的霍乱弧菌还可以释放噬菌体，让其他霍乱弧菌也感染噬菌体，并获得产生霍乱毒素的能力。感染CTXφ噬菌体的霍乱弧菌就像拿到了大杀器的恐怖分子，战斗力瞬间爆表，而感染了携带CTXφ噬菌体的霍乱弧菌的人就遭了殃。

图7：CTXφ噬菌体感染霍乱弧菌，并使霍乱弧菌具备了分泌霍乱毒素的能力。不具有高毒性的霍乱弧菌（左上），在感染CTXφ噬菌体（左上圈内红色细线）后，获得CTX基因，从而能够表达霍乱毒素（左下），并具有更高的传染和致病能力。^[5]

讲到这里，大家应该明白了，本次武汉大学发现的霍乱病例，其感染的霍乱弧菌虽然是能够引起大规模疫情的血清型，但没有携带霍乱毒素，因此它的危险性和危害都是有限的。真正应该值得我们关注的，是腹泻这个症状本身。好汉不敌三泡稀
好汉怕什么？好汉怕一文钱、双拳、三泡稀和四手。老三“泡稀”，也就是腹泻，是非常常见的病症，全球每年约有1.7~50亿腹泻病例^[6]，在发展中国家尤其常见。腹泻可不是小事，每年160万人因严重腹泻而死亡（2017年数据）^[7]。好汉尚不敌，小孩自然承受不住。腹泻是婴幼儿健康的大敌，是全球儿童死亡的第二大原因，每年造成50万以上五岁以下儿童死亡^[8]。严格的腹泻定义是指每天至少三次液体或水样大便的情况（纯母乳或奶粉喂养的婴儿便便松散不成型、但不带水，是正常现象）。根据临床症状不同，可分为三类：其中，持续数小时或数日的水样腹泻称为急性水性腹泻，如霍乱；带血的急性腹泻称为急性血性腹泻，又称痢疾；持续14天或更长时间的腹泻称为持续腹泻。腹泻会造成危害的主要原因是短时内大量失水导致的电解质失衡和脱水，这是十分危险的；而慢性腹泻带来的问题主要是营养流失，会造成营养不良和发育迟缓。Tips：脱水脱水是人体水分过度流失的状况，人体可以忍受3-5%的水分流失（轻度脱水），但超过5%会引起疲倦和头晕（中度脱水），超过10%会造成严重不适（重度脱水），失水超过15%-25%则有生命危险^[9]。造成脱水的原因有很多，比如天气炎热、过度运动导致出汗脱水，呕吐、腹泻造成体液流失而脱水，利尿剂、药物作用及疾病影响等导致脱水。脱水发生的征兆主要有头疼、疲倦、全身不适、易怒、少尿等，而严重脱水时可见眼睛凹陷、无泪少尿、皮肤回弹变差，甚至失去意识等。图8：婴儿脱水的表现。婴儿常因腹泻而脱水，出现上述情况，需要及时补水或治疗。^[10]

大量出汗、呕吐或腹泻等水分丢失情况出现后应当及时饮水，严重的，应当口服含电解质的补液或静脉输液补充体液。在这里特别要提醒老年朋友，年龄增大后对渴的感觉变弱，应当养成不感觉口渴也要喝水的习惯。

图9：根据尿液颜色判断身体是否缺水。^[11]腹泻的病因多种多样，主要因素有以下几种：感染。病毒、细菌或寄生虫感染均可以造成腹泻，因感染造成的腹泻称为肠胃炎。其中，最常见的病毒性腹泻的病原体为轮状病毒、腺病毒和诺如病毒等，常见的细菌性腹泻病原体主要有霍乱弧菌、志贺氏菌、沙门氏菌、致病性大肠杆菌等。腹泻感染的危险因素主要有不洁的食物和水源、公共卫生条件和个人卫生习惯差等。营养状况不良。充足的营养对健康和疾病的预防非常重要，特别是免疫系统尚未发育完全的婴幼儿。在营养不良的条件下，人体免疫系统发育受阻，抗病能力低下，易受感染而造成腹泻，而腹泻又造成营养流失，如此形成恶性循环。其中锌元素、维生素A缺乏与腹泻频繁发生有密切关系。经济落后是造成上述原因的重要源头，腹泻造成的死亡主要出现在经济不发达的撒哈拉以南非洲、南亚、东南亚等地。腹泻发病率和死亡率可以通过社会经济的发展所带来的卫生条件及营养状况改善而降低。新中国建国后，对霍乱的防控工作是卓有成效的。本次的霍乱病例不需要恐慌，注意饮食饮水卫生、注意补水（尤其是处于现在的高温天气下），才是我们应该切记心中的。

总结：

1. 霍乱弧菌有很多血清型，只有O1和O139可能会引起大流行。

2. 一般携带霍乱毒素的霍乱弧菌才会造成致命的腹泻。

3. 腹泻之所以危险是因为严重腹泻可造成致命的脱水。

4. 判断脱水和及时补液会大大降低腹泻造成的生命威胁。

参考文献：[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cholera[2] The Sick Rose: Disease and the Art of Medical Illustration, by Richard Barnett[3] http://news.hnr.cn/shxw/article/1/1546995940000223234[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration[5] https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/CTX%CF%86_Bacteriophage[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Diarrhea[7] https://ourworldindata.org/diarrheal-diseases[8] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diarrhoeal-disease[9] https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dehydration[10] Miller-Keane Encyclopedia and Dictionary of Medicine, Nursing, and Allied Health, Seventh Edition. 2003[11] https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration来源：科普中国-星空计划、返朴撰文：李庆超（山东师范大学）
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